Travis Strikes Again: No More Heroes conta a história de Travis Touchdown, que sete anos após a sua última participação na United Assassins Association se isolou e vive em um trailer na floresta com sua gata Jeane. Em uma noite, Touchdown é rastreado por Badman, o pai da falecida assassina Bad Girl, que foi morta por Travis na sua primeira tentativa em sua primeira escalada no ranking dos AUU. Durante a luta, os dois são absorvidos inesperadamente para dentro do console fantasma Death Drive Mark II.
Agora dentro do Death Drive, Travis e Badman precisam deixar seu ódio e desejo de vingança de lado, unir forças e lutar por diversos mundos de videogames para conseguir sobreviver aos bugs, diversos criaturas imponentes e audaciosas em ambientes hostis que farão de tudo para impedir-lhes de concluir todos os níveis para saírem sãos e salvos, e caso consigam, retornarão ao mundo real.
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