A trama de Mortal Kombat vs. DC Universe se passa após Raiden e Superman, repelirem invasões de seus mundos. O ataque de ambos causa a fusão dos vilões de Mortal kombat e DC, Shao Kahn e Darkseid, resultando na criação de Dark Kahn, cuja mera existência faz com que os dois universos comecem a se fundir, resultando na destruição dos universos.
Neste ambiente hostil, de heróis e vilões, novas alianças são forjadas. O jogo se divide em dois pontos de vista, um para cada universo, colocando diversos personagens clássicos e familiares para uma disputa de vida ou morte. O jogo apresenta novas mecânicas de luta, como Freefall Kombat, do qual uma sequência de golpes realizada por um jogador, resulta no arremesso do adversário contra a parede, dando início a novos combos em queda livre.
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